Cuma günü, Gıda ve İlaç İdaresi, tek bir mutasyona uğramış genin neden olduğu zayıflatıcı bir kan hastalığı olan orak hücreli anemiyi tedavi etmek için insanlarda kullanılan ilk gen düzenleme terapisini onayladı.
Ajans ayrıca orak hücre hastalığı için gen düzenlemeyi kullanmayan ikinci bir geleneksel gen terapisi tedavisini de onayladı.
Onaylar, çoğu siyahi olan 100.000 hasta Amerikalı için nihayet dayanılmaz ağrılara, organ hasarına ve felce neden olan bir rahatsızlık olmadan yaşama umudu sunuyor.
Hastalar, aileleri ve doktorları FDA onaylarını memnuniyetle karşılasa da her iki tedaviyi de almak zor ve pahalı olacaktır.
“Bunun mümkün olması bile neredeyse bir mucize” dedi Dr. Stephan Grupp, Philadelphia Çocuk Hastanesi’nde hücre terapisi ve transplantasyon bölümünün başkanı. Dr. Vertex’e danışmanlık yapan Grupp, tıp merkezinin gelecek yıl orak hücre hastalarını tedavi etmeye başlamayı umduğunu söyledi.
Ancak şunu ekledi: “Zorluk konusunda oldukça gerçekçiyim.”
Tedavinin önündeki engeller çoktur: Bu tedaviyi sağlamaya yetkili tıp merkezlerinin sayısı son derece sınırlıdır; her hastanın hücrelerinin ayrı ayrı düzenlenmesi veya genlerinin düzenlenmesi gerekliliği; herkesin tolere edemeyeceği kadar karmaşık prosedürler; ve multimilyon dolarlık bir fiyat etiketi ve potansiyel sigorta engelleri.
Orak hücreli anemi uzmanları, sonuç olarak Amerika Birleşik Devletleri’ndeki hastaların yalnızca küçük bir kısmının yeni tedaviyi alma ihtimalinin yüksek olduğunu söylüyor (yurtdışında, özellikle Afrika’da, tedaviden tamamen dışlanabilecek milyonlarca orak hücreli hastadan bahsetmiyoruz bile). BT). şimdilik mevcut değil). FDA yaklaşık 20.000 hastanın (12 yaş ve üzeri, zayıflatıcı ağrı dönemleri geçirenler) terapilere uygun olduğunu tahmin ediyor.
Exa-cel olarak adlandırılan ve Casgevy markalı gen düzenleme tedavisi, Boston’daki Vertex Pharmaceuticals ve İsviçre’deki CRISPR Therapeutics tarafından ortaklaşa geliştirildi. Hastaların DNA’sını kesmek için Nobel Ödüllü gen düzenleme aracı olan CRISPR’ı kullanıyor. Klinik deneylerde az sayıda denek üzerinde, hilal şeklindeki kırmızı kan hücrelerinin yakalanıp kan damarlarını tıkamasına neden olan mutasyonun etkileri düzeltildi.
Casgevy, CRISPR’ı kullanan ilk onaylanmış tedavidir. Hastalar ayrıca pahalı, yoğun tıbbi bakıma ve uzun süre hastanede kalmaya ihtiyaç duyarlar.
Diğer tedaviye Lyfgenia denir ve Somerville, Massachusetts’teki Bluebird Bio tarafından yapılır. Hastanın DNA’sına iyi bir hemoglobin geni eklemek için yaygın bir gen terapisi yöntemi kullanıyor.
Vertex, bir hastanın genlerini düzenlemenin bedelinin 2,2 milyon dolar olacağını söylüyor; Bluebird için bu rakam 3,1 milyon dolar olacak.
Ancak hastalıkla yaşamak aynı zamanda son derece maliyetli: Hastanın yaşamı boyunca sigorta kapsamına girenler için ortalama 1,7 milyon dolar. Hastalar yaşamları boyunca ceplerinden ortalama 44.000 dolar ödüyorlar.
Hastalar ve onları tedavi eden doktorlar için orak hücreli aneminin komplikasyonlarından kurtulma düşüncesi caziptir. Pek çok bilinmeyene rağmen tıp merkezleri, tedavi mümkün oldukça tedaviye başvurmak isteyen ilgili hastaların listesini hazırladıklarını söylüyor.
“İlk kez hayatta kalmaktan bahsediyoruz” dedi Dr. Sharl Azar, Massachusetts Genel Hastanesi Kapsamlı Orak Hücre Tedavi Merkezi’nin tıbbi direktörü. Hastalar, dedi Dr. Daha önce Vertex’e danışmanlık yapan Azar, genç yaşta ölmek yerine 70-80 yaşına kadar yaşayabileceklerini ummaya başlıyor.
Fırsatlar ve engeller
Tedavi, hastaların kemik iliği kök hücrelerini (kırmızı kan hücrelerinin öncüleri olan ve sağlıklı kan hücrelerinin üretimini sağlamak üzere tedavi edilen) toplamak için hastane ziyaretleriyle başlar. Kök hücrelerin toplanabilmesi için kemik iliğinden kana salınması gerekiyor. Bunları serbest bırakmak için doktorlar hastalara pleriksafor adlı bir ilaç enjekte ediyor.
Tedavi için merkezi bir tesise gönderilecek yeterli kök hücrenin elde edilmesi aylar sürebilir. Ve Vertex’in Amerika Birleşik Devletleri’nde Tennessee’de ve Avrupa’da İskoçya’da yalnızca bir gen düzenleme tesisi var. Bluebird’ün tesisi New Jersey’de bulunmaktadır.
Bir hastanın hücreleri CRISPR ile düzenlendikten sonra teknisyenler bir dizi kalite kontrolü gerçekleştirir. İşlem başladıktan yaklaşık 16 hafta sonra hücrelerin hastaya aşılanmak üzere tıp merkezine geri gönderildiğini ifade eden Dr. Julie Kanter, Birmingham Alabama Üniversitesi Yetişkin Orak Hücreli Anemi Merkezi direktörü.
Bu noktada doktorların, yeni hücrelere yer açmak için hastanın kemik iliğini yoğun kemoterapiyle temizlemesi gerekir. Düzenlenen kök hücreleri kemik iliğini yeniden doldururken hastalar bir ay veya daha uzun süre hastanede kalırlar. Bu süre zarfında işleyen bir bağışıklık sistemine sahip değillerdir.
Tabii yeni tedaviyi sunan bir tıp merkezi bulmaları şartıyla. Çoğu hastane isteseler bile Casgevy’yi sunamayacak. Vertex şu ana kadar tedavi için yalnızca dokuz merkezi onayladı. Şirket sonuçta yaklaşık 50 tanesini onaylayacağını söylüyor.
Bluebird’ün 27 yetkili merkezi var ve daha fazlasını eklemeyi planlıyor.
Gen düzenleme tedavisi o kadar karmaşık ve o kadar çok kaynak gerektiriyor ki, önde gelen tıp merkezleri, yetkilendirilseler bile yılda yalnızca az sayıda hastayı tedavi edebileceklerini söylüyor.
“Yılda 10’dan fazlasını yapamayız” dedi Dr. Geçmişte Vertex ve Bluebird Bio’ya danışmanlık yapan Kanter.
Ve Dr. Kanter, “Bu işte gerçekten iyiyiz” diyerek tıp merkezinin orak hücre hastalarını tedavi etme ve Bluebird klinik deneylerine katılma konusunda geniş deneyime sahip olduğunu ekledi.
Diğerleri de aynı şeyi söyledi. “Yılda beş ila on tane” dedi Dr. Boston Tıp Merkezi’ndeki Orak Hücre Hastalığında Mükemmeliyet Merkezi’nin klinik direktörü Jean-Antoine Ribeil, buranın New England’daki en büyük orak hücre merkezi olduğunu ve tedavisini sunmak için Vertex tarafından onaylanan bir merkez olduğunu söylüyor.
Vertex, her yıl kaç hasta hücresini işleyebileceğini açıklamadı, yalnızca tedavinin başlatıldığı anda talebi karşılayabileceğinden emin olduğunu söyledi.
Bluebird’ün de öyle. Ama dedi Dr. Grupp, Bluebird’ün talasemi (vücudun yeterli miktarda hemoglobin üretmediği genetik bir hastalık) için geliştirdiği gen terapisi bir ipucu sağlıyor. İlaç Ağustos 2022’de onaylandığından beri Bluebird yılda yalnızca 50 hastanın hücrelerini tedavi edebildi. Ve bu “tüm ülke için geçerli” dedi Dr. Grup
Bir diğer engel ise sigorta ödemeleridir.Tedaviye başlamadan önce hastanın sağlık sigortası şirketinin ödemeyi kabul etmesi gerekmektedir. Bunun aylar sürebileceğini söyledi Dr. David Jacobsohn, Washington’daki Ulusal Çocuk Hastanesi’nde kan ve kemik iliği nakli bölümünün şefi. Tıp merkezi, diğer şeylerin yanı sıra Vertex ve Bluebird tedavilerini yürütme yetkisine sahiptir.
Orak hücre hastalarının çoğunun Medicaid aracılığıyla sigortalı olduğunu belirten Dr. John DiPersio, St. Louis’deki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi Genetik ve Hücresel İmmünoterapi Merkezi direktörü. Dr. DiPersio, Vertex ve Bluebird’e danışmanlık yapıyor.
“Missouri’deki her orak hücre hastası tedavi edilseydi eyaletin buna gücü yetmezdi” dedi.
Bir diğer konu ise yeni terapiyle ilgili bilinmeyenlerle ilgili. FDA uzmanlarından oluşan bir panel, faydaların risklerden daha ağır bastığı sonucuna varırken, doktorlar beklenmedik sonuçların farkında olmaya devam ediyor.
Dr., “Uzun vadeli etkilerin ne olacağını henüz bilmiyoruz” dedi. DiPersio. “Hastaları yeterince uzun süre takip etmedik – sadece birkaç yıl.” Ve kök hücrelerin “sonsuza kadar yaşayacağını” ekledi, yani CRISPR veya Bluebird gen terapisi genetik hasara neden olursa, kalıcı olacaklar.
Hastalar ve doktorlar nasıl hissediyor?
New Jersey’deki Rowan Üniversitesi’nde 19 yaşında bir öğrenci olan Haja Sandi, Philadelphia Çocuk Hastanesi’nde listenin başında olmayı umuyor.
Şiddetli ağrılardan dolayı sık sık hastaneye kaldırılıyor ve morfin alıyor. Belirtileri onu uzaktan eğitim yapmaya zorladı. “Bunu kişiselleştirmemin hiçbir yolu yok” dedi.
Vertex Terapisini duyduğunda Philadelphia’daki hastaneyle temasa geçti ve bu tedaviyi alıp alamayacağını sordu.
“Allah’ın izniyle yapmaya devam edeceğim” dedi.
Diğerlerinin yanı sıra Philadelphia Çocuk Hastanesi, Vertex’in onaylı merkezler listesine girmeyi umuyor ve uygun hastaları ilk gelene ilk hizmet esasına göre kabul etmeyi planlıyor.
Washington’daki Ulusal Çocuk Hastanesi gibi diğerleri ise en hasta hastalara öncelik verecek.
Dr. Azar, Massachusetts General’ın onay alması durumunda farklı bir yaklaşım izlemeyi planlıyor. Sadece bir hastayla başlayıp daha fazlasını almadan önce tüm süreci gözden geçirerek son derece dikkatli ilerlemek istediğini söyledi.
Yanlış bir adımın, yardım edilebilecek kişilerin tedavisini etkileyebileceğinden endişe ediyor.
İleride terapiler, şirketlerin klinik deney katılımcılarına sağladığı kapsamlı destek olmadan sağlanacak. Ve bu, CRISPR gen düzenlemesinin diğer hastalıkları tedavi etmek için kullanılmasına yönelik bir test vakası olacak. CRISPR Therapeutics şu anda diğer şeylerin yanı sıra kanser, diyabet ve ALS’yi tedavi etmek için gen düzenleme üzerinde çalışıyor.
“Önce bizim gitmemiz hem bir lütuf, hem de bir lanet” dedi Dr. Azar. “Orak hücreli anemi hiçbir zaman ilk hastalık olmadı.”
Terapi arayan insanların (çoğunlukla siyah hastalar) genellikle sağlık sistemine güvenmediğini ekledi.
“Bunu doğru yapmak istiyoruz” dedi Dr. Azar. “Hastaların kobay gibi hissetmelerini istemiyoruz.”
Ajans ayrıca orak hücre hastalığı için gen düzenlemeyi kullanmayan ikinci bir geleneksel gen terapisi tedavisini de onayladı.
Onaylar, çoğu siyahi olan 100.000 hasta Amerikalı için nihayet dayanılmaz ağrılara, organ hasarına ve felce neden olan bir rahatsızlık olmadan yaşama umudu sunuyor.
Hastalar, aileleri ve doktorları FDA onaylarını memnuniyetle karşılasa da her iki tedaviyi de almak zor ve pahalı olacaktır.
“Bunun mümkün olması bile neredeyse bir mucize” dedi Dr. Stephan Grupp, Philadelphia Çocuk Hastanesi’nde hücre terapisi ve transplantasyon bölümünün başkanı. Dr. Vertex’e danışmanlık yapan Grupp, tıp merkezinin gelecek yıl orak hücre hastalarını tedavi etmeye başlamayı umduğunu söyledi.
Ancak şunu ekledi: “Zorluk konusunda oldukça gerçekçiyim.”
Tedavinin önündeki engeller çoktur: Bu tedaviyi sağlamaya yetkili tıp merkezlerinin sayısı son derece sınırlıdır; her hastanın hücrelerinin ayrı ayrı düzenlenmesi veya genlerinin düzenlenmesi gerekliliği; herkesin tolere edemeyeceği kadar karmaşık prosedürler; ve multimilyon dolarlık bir fiyat etiketi ve potansiyel sigorta engelleri.
Orak hücreli anemi uzmanları, sonuç olarak Amerika Birleşik Devletleri’ndeki hastaların yalnızca küçük bir kısmının yeni tedaviyi alma ihtimalinin yüksek olduğunu söylüyor (yurtdışında, özellikle Afrika’da, tedaviden tamamen dışlanabilecek milyonlarca orak hücreli hastadan bahsetmiyoruz bile). BT). şimdilik mevcut değil). FDA yaklaşık 20.000 hastanın (12 yaş ve üzeri, zayıflatıcı ağrı dönemleri geçirenler) terapilere uygun olduğunu tahmin ediyor.
Exa-cel olarak adlandırılan ve Casgevy markalı gen düzenleme tedavisi, Boston’daki Vertex Pharmaceuticals ve İsviçre’deki CRISPR Therapeutics tarafından ortaklaşa geliştirildi. Hastaların DNA’sını kesmek için Nobel Ödüllü gen düzenleme aracı olan CRISPR’ı kullanıyor. Klinik deneylerde az sayıda denek üzerinde, hilal şeklindeki kırmızı kan hücrelerinin yakalanıp kan damarlarını tıkamasına neden olan mutasyonun etkileri düzeltildi.
Casgevy, CRISPR’ı kullanan ilk onaylanmış tedavidir. Hastalar ayrıca pahalı, yoğun tıbbi bakıma ve uzun süre hastanede kalmaya ihtiyaç duyarlar.
Diğer tedaviye Lyfgenia denir ve Somerville, Massachusetts’teki Bluebird Bio tarafından yapılır. Hastanın DNA’sına iyi bir hemoglobin geni eklemek için yaygın bir gen terapisi yöntemi kullanıyor.
Vertex, bir hastanın genlerini düzenlemenin bedelinin 2,2 milyon dolar olacağını söylüyor; Bluebird için bu rakam 3,1 milyon dolar olacak.
Ancak hastalıkla yaşamak aynı zamanda son derece maliyetli: Hastanın yaşamı boyunca sigorta kapsamına girenler için ortalama 1,7 milyon dolar. Hastalar yaşamları boyunca ceplerinden ortalama 44.000 dolar ödüyorlar.
Hastalar ve onları tedavi eden doktorlar için orak hücreli aneminin komplikasyonlarından kurtulma düşüncesi caziptir. Pek çok bilinmeyene rağmen tıp merkezleri, tedavi mümkün oldukça tedaviye başvurmak isteyen ilgili hastaların listesini hazırladıklarını söylüyor.
“İlk kez hayatta kalmaktan bahsediyoruz” dedi Dr. Sharl Azar, Massachusetts Genel Hastanesi Kapsamlı Orak Hücre Tedavi Merkezi’nin tıbbi direktörü. Hastalar, dedi Dr. Daha önce Vertex’e danışmanlık yapan Azar, genç yaşta ölmek yerine 70-80 yaşına kadar yaşayabileceklerini ummaya başlıyor.
Fırsatlar ve engeller
Tedavi, hastaların kemik iliği kök hücrelerini (kırmızı kan hücrelerinin öncüleri olan ve sağlıklı kan hücrelerinin üretimini sağlamak üzere tedavi edilen) toplamak için hastane ziyaretleriyle başlar. Kök hücrelerin toplanabilmesi için kemik iliğinden kana salınması gerekiyor. Bunları serbest bırakmak için doktorlar hastalara pleriksafor adlı bir ilaç enjekte ediyor.
Tedavi için merkezi bir tesise gönderilecek yeterli kök hücrenin elde edilmesi aylar sürebilir. Ve Vertex’in Amerika Birleşik Devletleri’nde Tennessee’de ve Avrupa’da İskoçya’da yalnızca bir gen düzenleme tesisi var. Bluebird’ün tesisi New Jersey’de bulunmaktadır.
Bir hastanın hücreleri CRISPR ile düzenlendikten sonra teknisyenler bir dizi kalite kontrolü gerçekleştirir. İşlem başladıktan yaklaşık 16 hafta sonra hücrelerin hastaya aşılanmak üzere tıp merkezine geri gönderildiğini ifade eden Dr. Julie Kanter, Birmingham Alabama Üniversitesi Yetişkin Orak Hücreli Anemi Merkezi direktörü.
Bu noktada doktorların, yeni hücrelere yer açmak için hastanın kemik iliğini yoğun kemoterapiyle temizlemesi gerekir. Düzenlenen kök hücreleri kemik iliğini yeniden doldururken hastalar bir ay veya daha uzun süre hastanede kalırlar. Bu süre zarfında işleyen bir bağışıklık sistemine sahip değillerdir.
Tabii yeni tedaviyi sunan bir tıp merkezi bulmaları şartıyla. Çoğu hastane isteseler bile Casgevy’yi sunamayacak. Vertex şu ana kadar tedavi için yalnızca dokuz merkezi onayladı. Şirket sonuçta yaklaşık 50 tanesini onaylayacağını söylüyor.
Bluebird’ün 27 yetkili merkezi var ve daha fazlasını eklemeyi planlıyor.
Gen düzenleme tedavisi o kadar karmaşık ve o kadar çok kaynak gerektiriyor ki, önde gelen tıp merkezleri, yetkilendirilseler bile yılda yalnızca az sayıda hastayı tedavi edebileceklerini söylüyor.
“Yılda 10’dan fazlasını yapamayız” dedi Dr. Geçmişte Vertex ve Bluebird Bio’ya danışmanlık yapan Kanter.
Ve Dr. Kanter, “Bu işte gerçekten iyiyiz” diyerek tıp merkezinin orak hücre hastalarını tedavi etme ve Bluebird klinik deneylerine katılma konusunda geniş deneyime sahip olduğunu ekledi.
Diğerleri de aynı şeyi söyledi. “Yılda beş ila on tane” dedi Dr. Boston Tıp Merkezi’ndeki Orak Hücre Hastalığında Mükemmeliyet Merkezi’nin klinik direktörü Jean-Antoine Ribeil, buranın New England’daki en büyük orak hücre merkezi olduğunu ve tedavisini sunmak için Vertex tarafından onaylanan bir merkez olduğunu söylüyor.
Vertex, her yıl kaç hasta hücresini işleyebileceğini açıklamadı, yalnızca tedavinin başlatıldığı anda talebi karşılayabileceğinden emin olduğunu söyledi.
Bluebird’ün de öyle. Ama dedi Dr. Grupp, Bluebird’ün talasemi (vücudun yeterli miktarda hemoglobin üretmediği genetik bir hastalık) için geliştirdiği gen terapisi bir ipucu sağlıyor. İlaç Ağustos 2022’de onaylandığından beri Bluebird yılda yalnızca 50 hastanın hücrelerini tedavi edebildi. Ve bu “tüm ülke için geçerli” dedi Dr. Grup
Bir diğer engel ise sigorta ödemeleridir.Tedaviye başlamadan önce hastanın sağlık sigortası şirketinin ödemeyi kabul etmesi gerekmektedir. Bunun aylar sürebileceğini söyledi Dr. David Jacobsohn, Washington’daki Ulusal Çocuk Hastanesi’nde kan ve kemik iliği nakli bölümünün şefi. Tıp merkezi, diğer şeylerin yanı sıra Vertex ve Bluebird tedavilerini yürütme yetkisine sahiptir.
Orak hücre hastalarının çoğunun Medicaid aracılığıyla sigortalı olduğunu belirten Dr. John DiPersio, St. Louis’deki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi Genetik ve Hücresel İmmünoterapi Merkezi direktörü. Dr. DiPersio, Vertex ve Bluebird’e danışmanlık yapıyor.
“Missouri’deki her orak hücre hastası tedavi edilseydi eyaletin buna gücü yetmezdi” dedi.
Bir diğer konu ise yeni terapiyle ilgili bilinmeyenlerle ilgili. FDA uzmanlarından oluşan bir panel, faydaların risklerden daha ağır bastığı sonucuna varırken, doktorlar beklenmedik sonuçların farkında olmaya devam ediyor.
Dr., “Uzun vadeli etkilerin ne olacağını henüz bilmiyoruz” dedi. DiPersio. “Hastaları yeterince uzun süre takip etmedik – sadece birkaç yıl.” Ve kök hücrelerin “sonsuza kadar yaşayacağını” ekledi, yani CRISPR veya Bluebird gen terapisi genetik hasara neden olursa, kalıcı olacaklar.
Hastalar ve doktorlar nasıl hissediyor?
New Jersey’deki Rowan Üniversitesi’nde 19 yaşında bir öğrenci olan Haja Sandi, Philadelphia Çocuk Hastanesi’nde listenin başında olmayı umuyor.
Şiddetli ağrılardan dolayı sık sık hastaneye kaldırılıyor ve morfin alıyor. Belirtileri onu uzaktan eğitim yapmaya zorladı. “Bunu kişiselleştirmemin hiçbir yolu yok” dedi.
Vertex Terapisini duyduğunda Philadelphia’daki hastaneyle temasa geçti ve bu tedaviyi alıp alamayacağını sordu.
“Allah’ın izniyle yapmaya devam edeceğim” dedi.
Diğerlerinin yanı sıra Philadelphia Çocuk Hastanesi, Vertex’in onaylı merkezler listesine girmeyi umuyor ve uygun hastaları ilk gelene ilk hizmet esasına göre kabul etmeyi planlıyor.
Washington’daki Ulusal Çocuk Hastanesi gibi diğerleri ise en hasta hastalara öncelik verecek.
Dr. Azar, Massachusetts General’ın onay alması durumunda farklı bir yaklaşım izlemeyi planlıyor. Sadece bir hastayla başlayıp daha fazlasını almadan önce tüm süreci gözden geçirerek son derece dikkatli ilerlemek istediğini söyledi.
Yanlış bir adımın, yardım edilebilecek kişilerin tedavisini etkileyebileceğinden endişe ediyor.
İleride terapiler, şirketlerin klinik deney katılımcılarına sağladığı kapsamlı destek olmadan sağlanacak. Ve bu, CRISPR gen düzenlemesinin diğer hastalıkları tedavi etmek için kullanılmasına yönelik bir test vakası olacak. CRISPR Therapeutics şu anda diğer şeylerin yanı sıra kanser, diyabet ve ALS’yi tedavi etmek için gen düzenleme üzerinde çalışıyor.
“Önce bizim gitmemiz hem bir lütuf, hem de bir lanet” dedi Dr. Azar. “Orak hücreli anemi hiçbir zaman ilk hastalık olmadı.”
Terapi arayan insanların (çoğunlukla siyah hastalar) genellikle sağlık sistemine güvenmediğini ekledi.
“Bunu doğru yapmak istiyoruz” dedi Dr. Azar. “Hastaların kobay gibi hissetmelerini istemiyoruz.”