Bilim insanları Alzheimer genetiğini anlamak için yeni bir yol öneriyor; bu da hastaların beşte birinin hastalığın genetik formuna sahip olduğunun düşünülebileceği anlamına geliyor.
Şu anda Alzheimer vakalarının büyük çoğunluğunun açıkça tanımlanmış bir nedeni yoktur. Pazartesi günü yayınlanan bir çalışmada önerilen yeni atama, gen terapisi de dahil olmak üzere tedavi geliştirme çabalarının kapsamını genişletebilir ve klinik deneylerin tasarımını etkileyebilir.
Bu aynı zamanda, yalnızca Amerika Birleşik Devletleri'ndeki yüz binlerce insanın, eğer isterlerse, herhangi bir bilişsel gerileme belirtisi geliştirmeden önce Alzheimer tanısı alabilecekleri anlamına da gelebilir; ancak şu anda bu aşamada insanlar için herhangi bir tedavi mevcut değildir.
Tıp uzmanları, yeni sınıflandırmanın bu tür Alzheimer'ı dünya çapında en yaygın genetik hastalıklardan biri haline getireceğini söyledi.
“Önerdiğimiz bu yeniden kavramsallaştırma, küçük bir azınlık insanı etkilemiyor” dedi Dr. Juan Fortea, araştırmanın yazarı ve İspanya'nın Barselona kentindeki Sant Pau Hafıza Birimi'nin yöneticisi. “Bazen Alzheimer hastalığının nedenini bilmediğimizi söylüyoruz” ancak bunun, vakaların yaklaşık yüzde 15 ila 20'sinin “tek bir nedene kadar izlenebileceği ve nedenin genlerde olduğu” anlamına geldiğini söyledi.
Fikir, APOE4 adı verilen bir gen varyantını içeriyor. Bilim adamları, varyantın bir kopyasının kalıtılmasının Alzheimer'a yakalanma riskini artırdığını ve her ebeveynden iki kopya miras alan kişilerin bu riskin önemli ölçüde arttığını uzun zamandır biliyorlardı.
Nature Medicine dergisinde yayınlanan yeni çalışma, önceki çalışmalara göre çok daha büyük bir havuz olan, APOE4'ün iki kopyasına sahip 500'den fazla kişiden elde edilen verileri analiz etti. Araştırmacılar, bu hastaların hemen hemen hepsinin Alzheimer'ın biyolojik patolojisini geliştirdiğini buldular ve yazarlar, APOE4'ün iki kopyasının artık sadece bir risk faktörü değil, Alzheimer'ın bir nedeni olarak kabul edilmesi gerektiğini söylüyorlar.
Çalışma, hastaların nispeten genç yaşta Alzheimer patolojisine de yakalandıklarını buldu. 55 yaşına gelindiğinde yüzde 95'in üzerinde hastalıkla ilişkili biyolojik belirteçler vardı. 65 yaşına gelindiğinde neredeyse hepsinde Alzheimer'ın ayırt edici özelliği olan beyinde plaklar oluşturan amiloid adı verilen bir proteinin anormal seviyeleri vardı. Ve birçoğu, 65 yaşında, APOE4 varyantı olmayan çoğu insandan daha genç yaşta, bilişsel gerileme belirtileri geliştirmeye başladı.
“Sonuç olarak bu bireyler genellikle Alzheimer hastalığının diğer formlarından on yıl daha erken semptomlar gösteriyorlar” dedi Dr. Reisa Sperling, Boston'daki Mass General Brigham'da nörolog ve çalışmanın yazarı.
Şöyle ekledi: “Klinik olarak alınıp teşhis edildiklerinde, genellikle daha genç olduklarından, daha fazla patolojiye sahip oluyorlar.”
Uzmanlar, APOE4 homozigotları olarak adlandırılan iki kopyaya sahip kişilerin toplam nüfusun yüzde 2 ila 3'ünü oluşturduğunu, ancak Alzheimer demansı hastalarının tahminen yüzde 15 ila 20'sini oluşturduğunu söyledi. Bir kopyaya sahip kişiler toplam nüfusun yaklaşık yüzde 15 ila 25'ini ve Alzheimer demans hastalarının yaklaşık yüzde 50'sini oluşturuyor.
En yaygın varyant APOE3 olarak adlandırılır ve Alzheimer hastalığı riski üzerinde nötr bir etkiye sahip olduğu görülmektedir. Genel nüfusun yaklaşık yüzde 75'inde APOE3'ün bir kopyası vardır ve genel nüfusun yarısından fazlasında iki kopya bulunur.
Çalışmaya dahil olmayan Alzheimer uzmanları, iki kopyalı bozukluğu genetik Alzheimer hastalığı olarak sınıflandırmanın, alanın son zamanlarda amiloidi hedef alan ve azaltan tedavilere odaklanmasının ötesinde ilaç gelişimini teşvik etmek de dahil olmak üzere önemli sonuçlara sahip olabileceğini söyledi.
Dr. New York'taki Mount Sinai'de Alzheimer araştırmacısı olan ve çalışmaya dahil olmayan Samuel Gandy, APOE4'ün iki kopyasına sahip hastaların anti-amiloid ilaçlardan çok daha yüksek bir güvenlik riskiyle karşı karşıya olduğunu söyledi.
Gıda ve İlaç İdaresi geçen yıl anti-amiloid ilacı Leqembi'yi onayladığında, etiketinde ilacın “ciddi ve yaşamı tehdit eden olaylara”, özellikle de beyinde şişlik ve kanamaya neden olabileceğini belirten bir kara kutu uyarısı zorunlu kıldı. APOE4'ün iki kopyası. Bazı tedavi merkezleri bu hastalara intravenöz infüzyon olan Leqembi'yi sunmamaya karar verdi.
Dr. Gandy ve diğer uzmanlar, bu hastaları Alzheimer'ın belirli bir genetik formuna sahip olarak sınıflandırmanın, onlar için güvenli ve etkili ilaçlar geliştirmeye olan ilgiyi artıracağını ve henüz semptomları olmayan kişilerde bilişsel gerilemeyi önlemeye yönelik mevcut çabaları destekleyeceğini söyledi. acil.
“Sizin için hiçbir şeyimiz olmadığını söylemek yerine, bir çalışma arayalım” dedi Dr. Gandy, patolojilerinin ne kadar erken başladığı dikkate alınarak bu tür hastaların daha genç yaşlarda çalışmalara dahil edilmesi gerektiğini sözlerine ekledi.
İlaç geliştirmeye çalışmanın yanı sıra, bazı araştırmacılar APOE4'ü, Alzheimer hastalığına karşı koruma sağladığı anlaşılan APOE2 adı verilen bir varyanta dönüştürmek için gen düzenlemeyi araştırıyorlar. Araştırılan bir diğer gen terapisi yaklaşımı, hastaların beyinlerine APOE2 enjekte etmeyi içeriyor.
Yeni çalışmanın, sonuçların genellenebilirliğini etkileyebilecek çeşitlilik eksikliği de dahil olmak üzere bazı sınırlamaları vardı. Çalışmadaki hastaların çoğu Avrupalı kökenliydi. APOE4'ün iki kopyasına sahip olmak, diğer etnik kökenlerde Alzheimer hastalığı riskini büyük ölçüde artırsa da risk düzeylerinin farklı olduğunu söyledi. Araştırmada yer almayan Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden nörolog Michael Greicius.
“Bu yoruma karşı önemli bir argüman, APOE4 homozigotlarında Alzheimer hastalığı riskinin genetik ataya bağlı olarak önemli ölçüde değişmesidir” dedi Dr. Greicius, APOE4'ün iki kopyasına sahip beyazların iki APOE3 kopyasına sahip beyazlara göre 13 kat daha yüksek riske sahip olduğunu, APOE4'ün iki kopyasına sahip siyahilerin ise 6,5 kat daha yüksek riske sahip olduğunu bulan bir çalışmanın ortak yazarı. APOE3'ün iki kopyasına sahip siyah insanlar.
“Bunun, hastalara Alzheimer hastalığı için atalarla ilgili genetik riskleri konusunda danışmanlık yapmak açısından kritik sonuçları var” dedi ve “aynı zamanda bu büyük risk farklılığını yönlendiren henüz keşfedilmemiş bazı genetik ve biyolojiye de değiniyor.”
Alzheimer hastalığının mevcut genetik anlayışına göre vakaların yüzde 2'den azı genetik olarak değerlendirilmektedir. Bu hastaların bazılarında kalıtsal olarak üç genden birinde mutasyon vardır ve 30 veya 40 yaş gibi erken bir yaşta semptomlar gelişebilir. Diğerleri, genellikle Down sendromuyla ilişkili Alzheimer hastalığı olarak bilinen hastalığa yol açan bir proteini içeren bir kromozomun üç kopyasına sahip olan Down sendromlu kişilerdir.
Dr. Sperling, bu vakalardaki genetik değişikliklerin amiloid oluşumunu teşvik ettiğinin düşünüldüğünü, APOE4'ün ise amiloid oluşumunun temizlenmesine müdahale ettiğinin düşünüldüğünü söyledi.
Araştırmacıların önerisine göre, APOE4'ün bir kopyasına sahip olmak hala bir risk faktörü olarak kabul ediliyor ve Alzheimer'a neden olmak için yeterli değil, Dr. Çay için. Uzmanlar, hastalıkların “yarı baskınlık” olarak adlandırılan, bir varyantın iki kopyasının hastalığa neden olduğu ancak bir kopyanın yalnızca riski artırdığı bu genetik modeli takip etmesinin alışılmadık bir durum olduğunu söyledi.
Yeni öneri, insanların APOE4 varyantına sahip olup olmadıklarını görmek için test yaptırmaları gerekip gerekmediği sorusunu gündeme getiriyor.
Dr. Greicius, insanlara APOE4'ün iki kopyası ile tedaviler veya demans gelişimini önleyici tedavi denemeleri yapılıncaya kadar tavsiyemin şu olduğunu söyledi: “Eğer belirtileriniz yoksa kesinlikle APOE durumunuzu öğrenmemelisiniz.”
Şöyle ekledi: “Bu noktada bu yalnızca kalp ağrısına neden olur.”
Bu hastalara yardım etmenin yollarını bulmanın yeterince yakın zamanda mümkün olmayacağını söyleyen Dr. Sperling şunları ekledi: “Bu insanlar çaresiz, bunu her iki ebeveyninde de defalarca görmüşler ve gerçekten terapiye ihtiyaçları var.”
Şu anda Alzheimer vakalarının büyük çoğunluğunun açıkça tanımlanmış bir nedeni yoktur. Pazartesi günü yayınlanan bir çalışmada önerilen yeni atama, gen terapisi de dahil olmak üzere tedavi geliştirme çabalarının kapsamını genişletebilir ve klinik deneylerin tasarımını etkileyebilir.
Bu aynı zamanda, yalnızca Amerika Birleşik Devletleri'ndeki yüz binlerce insanın, eğer isterlerse, herhangi bir bilişsel gerileme belirtisi geliştirmeden önce Alzheimer tanısı alabilecekleri anlamına da gelebilir; ancak şu anda bu aşamada insanlar için herhangi bir tedavi mevcut değildir.
Tıp uzmanları, yeni sınıflandırmanın bu tür Alzheimer'ı dünya çapında en yaygın genetik hastalıklardan biri haline getireceğini söyledi.
“Önerdiğimiz bu yeniden kavramsallaştırma, küçük bir azınlık insanı etkilemiyor” dedi Dr. Juan Fortea, araştırmanın yazarı ve İspanya'nın Barselona kentindeki Sant Pau Hafıza Birimi'nin yöneticisi. “Bazen Alzheimer hastalığının nedenini bilmediğimizi söylüyoruz” ancak bunun, vakaların yaklaşık yüzde 15 ila 20'sinin “tek bir nedene kadar izlenebileceği ve nedenin genlerde olduğu” anlamına geldiğini söyledi.
Fikir, APOE4 adı verilen bir gen varyantını içeriyor. Bilim adamları, varyantın bir kopyasının kalıtılmasının Alzheimer'a yakalanma riskini artırdığını ve her ebeveynden iki kopya miras alan kişilerin bu riskin önemli ölçüde arttığını uzun zamandır biliyorlardı.
Nature Medicine dergisinde yayınlanan yeni çalışma, önceki çalışmalara göre çok daha büyük bir havuz olan, APOE4'ün iki kopyasına sahip 500'den fazla kişiden elde edilen verileri analiz etti. Araştırmacılar, bu hastaların hemen hemen hepsinin Alzheimer'ın biyolojik patolojisini geliştirdiğini buldular ve yazarlar, APOE4'ün iki kopyasının artık sadece bir risk faktörü değil, Alzheimer'ın bir nedeni olarak kabul edilmesi gerektiğini söylüyorlar.
Çalışma, hastaların nispeten genç yaşta Alzheimer patolojisine de yakalandıklarını buldu. 55 yaşına gelindiğinde yüzde 95'in üzerinde hastalıkla ilişkili biyolojik belirteçler vardı. 65 yaşına gelindiğinde neredeyse hepsinde Alzheimer'ın ayırt edici özelliği olan beyinde plaklar oluşturan amiloid adı verilen bir proteinin anormal seviyeleri vardı. Ve birçoğu, 65 yaşında, APOE4 varyantı olmayan çoğu insandan daha genç yaşta, bilişsel gerileme belirtileri geliştirmeye başladı.
“Sonuç olarak bu bireyler genellikle Alzheimer hastalığının diğer formlarından on yıl daha erken semptomlar gösteriyorlar” dedi Dr. Reisa Sperling, Boston'daki Mass General Brigham'da nörolog ve çalışmanın yazarı.
Şöyle ekledi: “Klinik olarak alınıp teşhis edildiklerinde, genellikle daha genç olduklarından, daha fazla patolojiye sahip oluyorlar.”
Uzmanlar, APOE4 homozigotları olarak adlandırılan iki kopyaya sahip kişilerin toplam nüfusun yüzde 2 ila 3'ünü oluşturduğunu, ancak Alzheimer demansı hastalarının tahminen yüzde 15 ila 20'sini oluşturduğunu söyledi. Bir kopyaya sahip kişiler toplam nüfusun yaklaşık yüzde 15 ila 25'ini ve Alzheimer demans hastalarının yaklaşık yüzde 50'sini oluşturuyor.
En yaygın varyant APOE3 olarak adlandırılır ve Alzheimer hastalığı riski üzerinde nötr bir etkiye sahip olduğu görülmektedir. Genel nüfusun yaklaşık yüzde 75'inde APOE3'ün bir kopyası vardır ve genel nüfusun yarısından fazlasında iki kopya bulunur.
Çalışmaya dahil olmayan Alzheimer uzmanları, iki kopyalı bozukluğu genetik Alzheimer hastalığı olarak sınıflandırmanın, alanın son zamanlarda amiloidi hedef alan ve azaltan tedavilere odaklanmasının ötesinde ilaç gelişimini teşvik etmek de dahil olmak üzere önemli sonuçlara sahip olabileceğini söyledi.
Dr. New York'taki Mount Sinai'de Alzheimer araştırmacısı olan ve çalışmaya dahil olmayan Samuel Gandy, APOE4'ün iki kopyasına sahip hastaların anti-amiloid ilaçlardan çok daha yüksek bir güvenlik riskiyle karşı karşıya olduğunu söyledi.
Gıda ve İlaç İdaresi geçen yıl anti-amiloid ilacı Leqembi'yi onayladığında, etiketinde ilacın “ciddi ve yaşamı tehdit eden olaylara”, özellikle de beyinde şişlik ve kanamaya neden olabileceğini belirten bir kara kutu uyarısı zorunlu kıldı. APOE4'ün iki kopyası. Bazı tedavi merkezleri bu hastalara intravenöz infüzyon olan Leqembi'yi sunmamaya karar verdi.
Dr. Gandy ve diğer uzmanlar, bu hastaları Alzheimer'ın belirli bir genetik formuna sahip olarak sınıflandırmanın, onlar için güvenli ve etkili ilaçlar geliştirmeye olan ilgiyi artıracağını ve henüz semptomları olmayan kişilerde bilişsel gerilemeyi önlemeye yönelik mevcut çabaları destekleyeceğini söyledi. acil.
“Sizin için hiçbir şeyimiz olmadığını söylemek yerine, bir çalışma arayalım” dedi Dr. Gandy, patolojilerinin ne kadar erken başladığı dikkate alınarak bu tür hastaların daha genç yaşlarda çalışmalara dahil edilmesi gerektiğini sözlerine ekledi.
İlaç geliştirmeye çalışmanın yanı sıra, bazı araştırmacılar APOE4'ü, Alzheimer hastalığına karşı koruma sağladığı anlaşılan APOE2 adı verilen bir varyanta dönüştürmek için gen düzenlemeyi araştırıyorlar. Araştırılan bir diğer gen terapisi yaklaşımı, hastaların beyinlerine APOE2 enjekte etmeyi içeriyor.
Yeni çalışmanın, sonuçların genellenebilirliğini etkileyebilecek çeşitlilik eksikliği de dahil olmak üzere bazı sınırlamaları vardı. Çalışmadaki hastaların çoğu Avrupalı kökenliydi. APOE4'ün iki kopyasına sahip olmak, diğer etnik kökenlerde Alzheimer hastalığı riskini büyük ölçüde artırsa da risk düzeylerinin farklı olduğunu söyledi. Araştırmada yer almayan Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden nörolog Michael Greicius.
“Bu yoruma karşı önemli bir argüman, APOE4 homozigotlarında Alzheimer hastalığı riskinin genetik ataya bağlı olarak önemli ölçüde değişmesidir” dedi Dr. Greicius, APOE4'ün iki kopyasına sahip beyazların iki APOE3 kopyasına sahip beyazlara göre 13 kat daha yüksek riske sahip olduğunu, APOE4'ün iki kopyasına sahip siyahilerin ise 6,5 kat daha yüksek riske sahip olduğunu bulan bir çalışmanın ortak yazarı. APOE3'ün iki kopyasına sahip siyah insanlar.
“Bunun, hastalara Alzheimer hastalığı için atalarla ilgili genetik riskleri konusunda danışmanlık yapmak açısından kritik sonuçları var” dedi ve “aynı zamanda bu büyük risk farklılığını yönlendiren henüz keşfedilmemiş bazı genetik ve biyolojiye de değiniyor.”
Alzheimer hastalığının mevcut genetik anlayışına göre vakaların yüzde 2'den azı genetik olarak değerlendirilmektedir. Bu hastaların bazılarında kalıtsal olarak üç genden birinde mutasyon vardır ve 30 veya 40 yaş gibi erken bir yaşta semptomlar gelişebilir. Diğerleri, genellikle Down sendromuyla ilişkili Alzheimer hastalığı olarak bilinen hastalığa yol açan bir proteini içeren bir kromozomun üç kopyasına sahip olan Down sendromlu kişilerdir.
Dr. Sperling, bu vakalardaki genetik değişikliklerin amiloid oluşumunu teşvik ettiğinin düşünüldüğünü, APOE4'ün ise amiloid oluşumunun temizlenmesine müdahale ettiğinin düşünüldüğünü söyledi.
Araştırmacıların önerisine göre, APOE4'ün bir kopyasına sahip olmak hala bir risk faktörü olarak kabul ediliyor ve Alzheimer'a neden olmak için yeterli değil, Dr. Çay için. Uzmanlar, hastalıkların “yarı baskınlık” olarak adlandırılan, bir varyantın iki kopyasının hastalığa neden olduğu ancak bir kopyanın yalnızca riski artırdığı bu genetik modeli takip etmesinin alışılmadık bir durum olduğunu söyledi.
Yeni öneri, insanların APOE4 varyantına sahip olup olmadıklarını görmek için test yaptırmaları gerekip gerekmediği sorusunu gündeme getiriyor.
Dr. Greicius, insanlara APOE4'ün iki kopyası ile tedaviler veya demans gelişimini önleyici tedavi denemeleri yapılıncaya kadar tavsiyemin şu olduğunu söyledi: “Eğer belirtileriniz yoksa kesinlikle APOE durumunuzu öğrenmemelisiniz.”
Şöyle ekledi: “Bu noktada bu yalnızca kalp ağrısına neden olur.”
Bu hastalara yardım etmenin yollarını bulmanın yeterince yakın zamanda mümkün olmayacağını söyleyen Dr. Sperling şunları ekledi: “Bu insanlar çaresiz, bunu her iki ebeveyninde de defalarca görmüşler ve gerçekten terapiye ihtiyaçları var.”